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Sep 08, 2023
인크레틴 공동
자연 대사(2023)인용
자연 대사(2023)이 기사 인용
19 알트메트릭
측정항목 세부정보
인크레틴의 포도당 의존성 인슐린 친화 폴리펩티드(GIP)와 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1)은 영양소 섭취에 비례하는 인슐린 반응을 중재하여 포도당 내성을 촉진합니다1. GLP-1 수용체(GLP-1R)는 당뇨병과 비만 치료를 위한 확립된 약물 표적인 반면, GIP 수용체(GIPR)의 치료 가능성은 논쟁의 대상입니다. Tirzepatide는 GIPR과 GLP-1R 모두의 작용제이며 제2형 당뇨병과 비만에 매우 효과적인 치료법입니다3,4. 그러나 tirzepatide가 세포주 및 마우스 모델에서 GIPR을 활성화하더라도 이중 작용이 치료 이점에 기여하는지 여부와 방법은 명확하지 않습니다. 섬 베타 세포는 GLP-1R과 GIPR을 모두 발현하며, 인슐린 분비는 인크레틴 작용제가 혈당 조절을 향상시키는 확립된 메커니즘입니다5. 여기에서 우리는 마우스 섬에서 tirzepatide가 마우스 GIPR의 효능 감소로 인해 주로 GLP-1R을 통해 인슐린 분비를 자극한다는 것을 보여줍니다. 그러나 인간 섬에서는 GIPR 활성을 길항하면 티르제파티드에 대한 인슐린 반응이 지속적으로 감소합니다. 더욱이 티르제파티드는 인간 섬에서 글루카곤 분비와 소마토스타틴 분비를 향상시킵니다. 이들 데이터는 티르제파티드가 두 인크레틴 수용체를 통해 인간 섬으로부터 섬 호르몬 분비를 자극한다는 것을 입증합니다.
인크레틴 축은 건강한 사람의 식후 인슐린 분비 대부분을 담당하며, 인크레틴 효과의 상실은 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절 장애에 기여합니다6. 이러한 특성을 바탕으로 인크레틴 축은 계속해서 약물 개발의 매력적인 표적이 되고 있으며, GLP-1R 작용제(GLP-1RA)는 혈당과 체중을 감소시키는 강력하고 효과적인 치료법으로 등장했습니다7. 이 약물 계열의 지속적인 발전을 통해 추가 G 단백질 결합 수용체(GPCR)를 활성화하도록 조작된 인크레틴 펩타이드 서열을 사용하여 여러 수용체를 활성화하는 단일 펩타이드가 개발되었습니다8. 초기 단량체성 이중 수용체 작용제는 GLP-1R과 GIPR을 모두 표적으로 삼았으며 두 수용체 시스템 간의 시너지 효과는 10년 전에 처음 보고되었습니다. 마우스 모델에서 이중 효능작용은 GLP-1RA 단독 투여에 비해 체중 감소 및 혈당 조절에 탁월한 효능을 나타냈으며9, 베타 세포10, 알파 세포11, CNS(중추신경계)12, 13 및 지방세포14. 유망한 전임상 연구에도 불구하고, 이 초기 이중 인크레틴 작용제의 반복을 사용한 12주간의 임상 시험은 GLP-1R 단일 작용제에 비해 우월성을 입증하지 못하여 인간의 다중 수용체 전략에 대한 의문을 제기했습니다.
Tirzepatide는 인간 GIP(hGIP) 펩타이드 서열로 조작된 두 인크레틴 수용체 모두에 대한 작용제입니다. 평균 반감기는 약 5일로 주 1회 투여가 가능합니다5. 티르제파티드는 불균형한 작용제로서 배양된 세포 시스템에서 GLP-1R보다 GIPR에 더 큰 영향을 미칩니다. 또한, 이는 GIPR에서 기본 GIP의 신호 전달을 모방하는 시험관 내 약리학적 프로파일을 가지고 있지만 GLP-1R에서는 β-어레스틴 모집보다 순환 AMP(cAMP) 생성을 선호하도록 편향되어 있습니다16. 임상 시험에서 티르제파티드 치료는 GLP-1RA에 비해 우수한 체중 감소와 혈당 조절을 나타냈는데, 이는 GIPR과 GLP-1R 모두의 효능이 제2형 당뇨병 환자에게 유익하다는 것을 시사합니다. 그러나 티르제파티드가 경쟁 결합 분석, 형질감염된 수용체를 사용한 세포 기반 실험 및 형질전환 쥐에 대한 연구에서 GIPR에 관여한다는 강력한 증거에도 불구하고 티르제파티드가 실질적인 약리학적 효과의 일부로 인간에서 GIPR을 직접 활성화한다는 기능적 증거는 거의 없습니다.
여기에서 우리는 티르제파티드가 인간에서 GIPR을 직접 활성화하는지 여부를 평가하는 데 고유하게 적합한 실험적 접근법인 1차 섬에서 티르제파티드를 사용한 실험 결과를 보고합니다. 베타 세포 인크레틴 수용체 활성은 GLP-1R 또는 GIPR 작용제10,18에 대한 항당뇨병 반응의 필수 구성 요소인 인슐린 분비를 유도합니다. 또한 베타 세포는 두 인크레틴 수용체를 모두 발현하는 몇 안 되는 세포 유형 중 하나로서 GLP-1R 신호 전달과 GIPR의 상대적 중요성을 테스트하는 모델을 제공합니다. GLP-1 서열은 설치류와 인간 종 전체에 걸쳐 보존되는 반면, GIP 서열은 종마다 다릅니다. Tirzepatide는 hGIP 서열5로부터 조작되었습니다. 중요한 것은 hGIP가 mGIPR19에서 효능을 감소시켰으며, tirzepatide도 mGIPR20에서 효능을 감소시켰다는 것이 제안되었습니다. 따라서 우리의 초기 조사는 mGIPR에서 tirzepatide의 효능에 대한 포괄적인 분석을 제공하여 tirzepatide의 작용을 연구하기 위해 마우스 모델을 사용할 때의 잠재적 한계를 식별하기 시작했습니다. 우리는 네 가지 보완적인 접근법을 사용하여 mGIPR에서 mGIP, hGIP 및 tirzepatide의 표적 참여를 평가했습니다. (1) 리간드 결합 분석; (2) GαS 모집; (3) G-단백질 활성화; (4) cAMP 생성(표 1). 전반적으로, tirzepatide의 친화력-효력 프로파일은 mGIPR에서 mGIP에 비해 3-60배 더 약했으며 mGLP-1R에서 GLP-1과 비교하여 효능이 비슷하거나 약간 감소했습니다(확장 데이터 표 1). 인간 인크레틴 수용체의 티르제파티드 활성화에 대한 이전 측정에서는 hGLP-1R16에 비해 hGIPR에서 효능이 증가한 것으로 나타났습니다. 이러한 초기 연구에 기초하여, 티르제파티드는 천연 hGIP와 유사하게 hGIPR에 작용하지만 천연 GLP-1과 다른 매개변수를 사용하여 hGLP-1R과 관련이 있다는 결론을 내렸습니다. 그러나 이 프로필은 마우스 인크레틴 수용체와 티르제파티드 상호작용에 대해 다른 것으로 보입니다. 예를 들어, tirzepatide와 GLP-1은 mGLP-1R에서 유사하게 작용하는 반면, tirzepatide는 mGIP보다 mGIPR에서 덜 강력합니다. 이는 티르제파티드의 불균형한 활성이 실제로 쥐 베타 세포에서 GLP-1R 신호 전달을 선호할 수 있음을 시사하고 마우스 모델 실험에서 화합물을 사용할 때 주의를 제안합니다.