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Jul 07, 2023

분석 결과 소분자 약물의 니트로사민 유병률이 보고되었습니다.

게시일: 2023년 6월 5일 | Catherine Eckford(유럽 제약 리뷰) | 아니요

게시일: 2023년 6월 5일 | Catherine Eckford(유럽 제약 리뷰) | 아직 댓글이 없습니다

소분자 약물에 관한 논문의 데이터에 따르면 의약품에 니트로사민이 원래 예상했던 것보다 더 널리 퍼져 있을 가능성이 높습니다.

12,000개가 넘는 소분자 약물과 약물 불순물에 대한 in silico 분석을 기반으로 한 최근 논문에서는 의약품에 니트로사민이 원래 예상했던 것보다 더 널리 퍼져 있을 가능성이 있다고 보고했습니다.

전체적으로 분석된 활성 제약 성분(API)의 40.4%와 API 불순물의 29.6%가 잠재적인 니트로사민 전구체로 밝혀졌습니다. GSRS(Global Substance Registration System) 데이터베이스에 등재된 API의 41.4%와 API 불순물의 30.2%가 잠재적인 니트로사민 전구체인 것으로 관찰되었습니다.

기사: NDMA: 신약 개발 업계의 리콜 유발…

최근 2018년 발사르탄 배치에서 N-니트로소디메틸아민(NDMA)을 시작으로 시판 약물에서 소분자 니트로사민 불순물이 발견되면서 상당한 규제 대응이 이루어졌다고 논문은 지적했습니다. 규제 조치에는 니트로사민 불순물의 잠재적 존재 여부에 대해 모든 합성 및 제제 경로의 재평가를 요구하는 약물 회수 및 규제 지침이 포함되었습니다.

니트로사민의 광범위한 잠재적 형성 경로로 인해 많은 API와 불순물 자체가 API 합성 공정의 후기 단계, 의약품 개발 중 제품 제조, 완제품 및 포장에서 니트로소화되기 쉽습니다. 제품.

니트로소-바레니클린, 니트로소-프로프라놀롤, 니트로소-오르페나드린, 니트로소-퀴나프릴 등 니트로사민 약물 관련 불순물(NDSRI)이라고도 불리는 API 유래 복합 니트로사민에 의한 오염으로 인해 최근 여러 약물 리콜이 실시되었습니다.

니트로사민: 지금은 어디입니까?

워크플로를 통해 식별된 대부분의 구조는 복잡한 API 관련 니트로사민(NDSRI)을 형성할 수 있다고 저자는 말했습니다. 그러나 잘 알려진 작고 강력한 니트로사민인 NDMA, NDEA 등을 방출할 수 있는 구조도 확인되었습니다.

Schlingemann 등에 따르면 전구체로서 3차 아민을 제외하고 더 반응성이 높은 2차 아민 부분을 포함하는 구조를 고려하면 이는 여전히 각각 14.7%와 12.8%입니다.

2차 또는 3차 아민 부분을 포함한 일반적인 구조 모티프는 베타 차단제 및 ACE 억제제와 같은 필수 약물 종류 전체를 위험에 빠뜨리고 있다고 논문은 강조했습니다.

마찬가지로, 3차 아민을 특징으로 하는 구조보다 3차 니트로사민에서 더 많은 니트로사민이 있습니다. 이는 3개의 잔류물 중 어느 것이 제거되는지에 따라 3차 아민으로부터 최대 3개의 서로 다른 니트로사민이 형성될 수 있기 때문입니다.

2차 아민을 특징으로 하는 구조보다 2차 니트로사민에서 더 많은 니트로사민이 발생할 수 있습니다. 이는 이러한 구조 중 일부가 하나 이상의 2차 아민 기능을 가지며 하나 또는 여러 위치에서 니트로소화될 수 있기 때문입니다.

Ph.Eur. N-니트로사민에 대한 단락을 추가한 후 개정된 일반 논문을 채택합니다.

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In silico 작업흐름은 가상의 잠재적 불순물만을 식별했다고 저자는 썼습니다. 특정 API 또는 의약품에서 실제로 형성되는지 여부는 pH, 니트로소화제의 가용성, 온도, 제제 및 입자 크기 등으로 정의되는 적절한 반응 조건에 따라 달라집니다. 이러한 모든 요소의 상호 작용은 환자의 일일 최대 복용량을 나타내는 부분에서 유통 기한이 끝날 때까지 나노그램 양의 니트로사민이 형성될 수 있는지 예측하기에는 너무 복잡합니다.